terça-feira, 2 de abril de 2013

A pequena circulação


A pequena circulação

A artéria pulmonar parte do ventrículo direito e se bifurca logo em artéria pulmonar direita e artéria pulmonar esquerda, que vão aos respectivos pulmões. Uma vez dentro dos pulmões, ambas se dividem em tantos ramos quantos são os lobos pulmonares; depois uma posterior subdivisão ao nível dos lóbulos pulmonares, estes se resolvem na rede pulmonar.
As paredes dos capilares são delgadíssimas e os gases respiratórios podem atravessá-las facilmente: o oxigênio do ar pode assim passar dos ácinos pulmonares para o sangue; ao contrário, o anidrido carbônico abandona o sangue e entra nos ácinos pulmonares, para ser depois lançado para fora. Aos capilares fazem seguimento as vênulas que se reúnem entre si até formarem as veias pulmonares. Estas seguem o percurso das artérias e se lançam na aurícula esquerda. A artéria pulmonar contém sangue escuro, sobrecarregado de anidrido carbônico (sangue venoso). As veias pulmonares contêm, contrariamente, sangue que abandonou o anidrido carbônico e se carregou de oxigênio, tomando a cor vermelha (sangue arterial).

 

A grande circulação

A aorta, ponto de início da grande circulação, parte do ventrículo esquerdo. Forma um grande arco, que se dirige para trás e para a esquerda, segue verticalmente para baixo, seguindo a coluna vertebral, atravessa depois o diafragma e penetra na cavidade abdominal. Ao fim do seu trajeto, a aorta se divide nas duas artérias ilíacas, que vão aos membros inferiores. Da aorta se destacam numerosos ramos que levam o sangue a várias regiões do organismo. Da aorta partem as artérias subclávias que vão aos membros superiores e as artérias carótidas que levam o sangue à cabeça. Da aorta torácica partem as artérias bronquiais, que vão aos brônquios e aos pulmões, as artérias do esôfago e as artérias intercostais.
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Os movimentos cardíacos: Sístole e Diástole


Os movimentos cardíacos: Sístole e Diástole

A contração ventricular é conhecida como sístole e nela ocorre o esvaziamento dos ventrículos. O relaxamento ventricular é conhecido como diástole e é nessa fase que os ventrículos recebem sangue dos átrios.
A contração ventricular força, então, a passagem de sangue para as artérias pulmonar e aorta, cujas válvulas semilunares (três membranas em forma de meia lua) se abrem para permitir a passagem de sangue. Uma vez no interior desses vasos, o retorno do sangue (refluxo) para os ventrículos a partir das artérias aorta e pulmonar é evitado pelo súbito fechamento dessas mesmas válvulas.

 

O sangue

Os glóbulos vermelhosglóbulos brancos e plaquetas são como as peças de um carro. Cada um tem uma função definida. Os glóbulos vermelhos levam oxigênio. Os brancos combatem infecções, ou seja, vírus e bactérias que atacam o corpo e nos deixam doentes. E as plaquetas ficam responsáveis por parar os sangramentos, como quando alguém faz um corte na mão - ou seja, a plaqueta ajuda na coagulação do sangue. Os três estão misturados numa substância líquida chamada plasma. Um homem tem em média 5 milhões de glóbulos vermelhos por milímetro cúbico de sangue.

O sangue não anda só por avenidas. Existem também as ruas, que são as vênulas e as arteríolas - veias e artérias menores. E ainda há ruazinhas chamadas de vasos capilares. Tudo isso porque o sangue tem que chegar em cada pequeno quarteirão do nosso corpo, na mais remota periferia.

Olhe para sua mão: tem um monte de veias e artérias debaixo da pele. É assim no seu corpo inteiro. Por isso, quando você leva um corte - não importa onde seja - sempre sai sangue.  Tudo bem, o sangue está por todo o corpo. Mas quanto sangue, exatamente?
Depende do tamanho da pessoa. Um adulto tem cinco litros, em média.

Características dos vasos

As artérias: Sua função é transportar sangue oxigenado sob uma pressão elevada aos tecidos, por esta razão as artérias têm paredes vasculares fortes e o sangue flui rapidamente nelas. As artérias são tubos expansíveis que têm três capas:
  • Interna ou íntima: formada por tecido endotelial.
  • Média: composta principalmente por fibras elásticas.
  • Externa ou adventícia: composta principalmente por tecido fibroso. Pela presença do tecido elástico as artérias respondem de forma passiva à pressão do sangue contido.
O tecido elástico perde a flexibilidade com a velhice e então as artérias tendem a encolher-se, tornando-se tortas e endurecidas, o que faz com que a pressão se modifique.
As arteríolas: São as últimos partes do sistema arteriolar. Sua estrutura é similar às artérias, sendo a capa média principalmente muscular, pelo que se espera que haja mudanças ativas e não passivas em seu calibre. Portanto a quantidade de sangue que chega à camada capilar pode aumentar ou diminuir em resposta às necessidades dos tecidos e, às vezes, em resposta à atividade emocional. Por exemplo: a palidez provocada pelo medo, a frieza das mãos devida à apreensão ou o rubor facial ante a vergonha.
Os capilares: Os capilares são compostos de uma só capa: o endotélio. Em média, não medem mais do que 1mm de comprimento e servem de conexão entre arteríolas e vênulas. A função dos capilares é intercambiar líquidos, nutrientes, eletrólitos, hormônios e outras substâncias entre o sangue e o líquido intersticial ou tissular. Para esta função as paredes capilares são muito finas e permeáveis às moléculas pequenas.
 
As vênulas e veias: As vênulas recolhem o sangue dos capilares. Estas se unem para formar veias. Possuem três capas como as artérias, porém mais finas, especialmente a capa média. A pressão nelas é mais baixa em comparação com as artérias. As veias atuam como condutoras para o transporte do sangue dos tecidos até o coração mas, de forma igualmente importante, servem como reserva fundamental do sangue. As veias têm um calibre muito maior do que as artérias, sendo seu fluxo muito mais lento. Estas devolvem ao coração o sangue contra a gravidade e, por isso, têm válvulas que fomentam o fluxo de retorno venoso ao coração.
A congestão venosa que se sente nos pés quentes e cansados ao fim de um dia movimentado diminui colocando-se os pés em posição mais alta do que o tronco.



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Circulação


Circulação

As células de todos os seres vivos precisam receber nutrientes e eliminar os resíduos de seu metabolismo. Nos animais mais complexos e que possuem sistemas especializados no transporte de inúmeras substâncias, há um coração que bombeia o líquido circulante para as células com uma determinada frequência. O líquido circulante pode ser incolor, chamado de hemolinfa, presente nos insetos, ou colorido e neste caso recebe o nome de sangue. A cor é determinada pela existência de pigmentos, como é o caso da hemoglobina presente em muitos invertebrados e em todos os vertebrados, que contêm átomos de ferro responsáveis pela coloração avermelhada do sangue.
Como se dá a circulação nos diferentes filos animais.

Filo
Como é a circulação
Poríferos
Circulação de água pelo átrio, amebócitos móveis na camada gelatinosa da parede do corpo.
Cnidários
Cavidade gastrovascular - digestão de alimento e circulação de água e substâncias dissolvidas.
Platelmintos
Cavidade digestiva ramificada (cavidade gastrovascular).
Anelídeos em diante
 Sistema circulatório - vasos favorecem o fluxo contínuo de material dissolvido em água.


Os dois tipos de sistemas circulatórios
Nos animais, há dois tipos de sistema circulatório: sistema aberto e sistema fechado. No sistema circulatório aberto, o líquido bombeado pelo coração periodicamente abandona os vasos e cai em lacunas corporais. Nessas cavidades, as trocas de substâncias entre o líquido e as células são lentas. Vagarosamente, o líquido retorna para o coração, que novamente o bombeias para os tecidos. Esse sistema é encontrado entre os artrópodes e na maioria dos moluscos. A lentidão de transporte de materiais é fator limitante ao tamanho dos animais. Além disso, por se tratar de um sistema aberto, a pressão não é grande, suficiente apenas para o sangue alcançar pequenas distâncias.

 
O gafanhoto possui circulação aberta

No sistema fechadoo sangue nunca abandona os vasos. No lugar das lacunas corporais, existe uma grande rede de vasos de paredes finas, os capilares, pelos quais ocorrem troca de substâncias entre o sangue e os tecidos. Nesse tipo de sistemas, o líquido circulante fica constantemente em movimento, a circulação é rápida. A pressão desenvolvida pela bomba cardíaca é elevada e o sangue pode alcançar grandes distâncias. O tamanho dos animais pode ser maior. Esse tipo de sistema circulatório é encontrado nos anelídeos, em alguns moluscos ágeis (lulas e polvos) e em todos os vertebrados.

Circulação fechada de um anelídeo.


A circulação humana
No ser humano, como em todos os mamíferos, a circulação é feita através de um sistema fechado de vasos sanguíneos, cujo núcleo funcional é o coração. A circulação é responsável pela disseminação de alimentos e de oxigênio e retirada dos restos formados pelas atividades celulares, esse trabalho é executo pelo sangue.
Coração Humano
 
Tamanho: aproximadamente o de um punho fechado.
Peso: cerca de 300 gramas.
Número de batimentos cardíacos por minuto: bate ente 72 e 80 vezes/min.
Função: mantém uma corrente constante de sangue venoso para os pulmões e outra de sangue arterial para as diferentes partes do corpo.

O coração é um músculo oco, de fibras estriadas, revestido externamente pelo pericárdio (serosa) e dividido por um septo vertical em duas metades. Cada metade consiste de duas câmaras: 1 aurícula superior e 1 ventrículo inferior. Entre cada câmara há uma válvula, a tricúspide do lado direito do coração e a bicúspide ou mitral, do lado esquerdo.
Estas válvulas abrem-se em direção aos ventrículos durante a contração das aurículas e, em seguida, fecham-se, impedindo o refluxo do sangue. Na aurícula direita chegam às veias cavas superior e inferior e na aurícula esquerda, as quatro veias pulmonares.

Do ventrículo direito sai a artéria pulmonar e do ventrículo esquerdo sai a artéria aorta. Em cada contração, o sangue é bombeado, com certa pressão, para o interior dos vasos sanguíneos (artérias, arteríola, capilares vênulas e veias).

O coração funciona como uma bomba e seu trabalho resulta na circulação do sangue no organismo. Esse trabalho é possível graças à presença de uma musculatura cardíaca chamada miocárdio. Quando o coração se relaxa (diástole), enche-se de sangue, que chega através das veias; ao contrair os vasos, artérias, o sangue é levado para todo o organismo. 
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Tendências esperadas no ecossistema ao longo da sucessão (primária)



Tendências esperadas no ecossistema ao longo da sucessão (primária)
ATRIBUTOS DO ECOSSISTEMA
EM DESENVOLVIMENTO
CLÍMAX
CONDIÇÕES AMBIENTAIS
variável e imprevisível
constante ou previsivelmente variável
POPULAÇÕES
Mecanismos de determinação de tamanho populacional
abióticos, independentes de densidade
bióticos, dependentes de densidade
Tamanho do indivíduo
pequeno
grande
Ciclo de vida
curto/simples
longo/complexo
Crescimento
rápido, alta mortalidade

lento, maior capacidade de sobrevivência competitiva
Produção
quantidade
qualidade
Flutuações
+ pronunciadas
- pronunciadas
ESTRUTURA DA COMUNIDADE
Estratificação (heterogeneidade espacial)
pouca
muita
Diversidade de espécies (riqueza)
baixa
alta
Diversidade de espécies (equitatividade)
baixa
alta
Diversidade bioquímica
baixa
alta
Matéria orgânica total
pouca
muita
ENERGÉTICA DA COMUNIDADE
PPB/R
>1
= 1
PPB/B
alta
baixa
PPL
alta
baixa
Cadeia alimentar
linear (simples)
em rede (complexa)
NUTRIENTES
Ciclo de minerais
aberto
fechado
Nutrientes inorgânicos
extrabióticos
intrabióticos
Troca de nutrientes entre organismos e ambiente
rápida
lenta
Papel dos detritos na regeneração de nutrientes
não importante
importante
POSSIBILIDADE DE EXPLORAÇÃO PELO HOMEM
Produção potencial
alta
baixa
Capacidade de resistir à exploração
grande
pequena

Leucócitos: células que defendem nosso organismo




Os leucócitos, muito conhecidos como glóbulos brancos, são células arredondadas e nucleadas. São produzidos na medula óssea e na maioria das vezes são bem maiores do que as hemácias.
Essas células são responsáveis pela defesa do nosso organismo, formando um verdadeiro exército contra microrganismos patógenos e qualquer outra substância estranha que venha a se instalar em nosso corpo, como vírus, bactérias, parasitas ou proteínas diferentes das do corpo. Os leucócitos também são responsáveis pela limpeza do organismo, destruindo células mortas e restos de tecidos.
Uma pessoa saudável apresenta em seu sangue de 5 a 10 mil leucócitos a cada mm³ de sangue, sendo que, quando há alguma infecção, o número de leucócitos no sangue pode aumentar, desencadeando uma condição que chamamos de leucocitose. Já a diminuição no número de leucócitos no sangue gera uma condição chamada de leucopenia, que pode ocorrer pelo uso de alguns medicamentos.
Os leucócitos são classificados, de acordo com a sua estrutura vista em microscópio óptico, em granulosos e agranulosos. Existem três tipos de leucócitos granulosos: osneutrófilos, os eosinófilos e os basófilos; enquanto os leucócitos agranulosos podem ser de dois tipos: os monócitos e os linfócitos.
Os neutrófilos se originam das células-tronco mieloides e representam aproximadamente de 60% a 70% dos leucócitos do sangue humano. Essas células têm como principal função fagocitar bactérias e outros microrganismos que invadem o nosso corpo. Por terem grande mobilidade, essas células saem com extrema facilidade dos vasos sanguíneos e entram nos tecidos infeccionados para fagocitar microrganismos e outras partículas estranhas. O pus que observamos em alguns ferimentos é constituído principalmente por neutrófilos.
Os eosinófilos, também chamados de acidófilos, representam cerca de 2% a 4% dos leucócitos do sangue humano. Têm como principal função combater invasores de grande tamanho, como vermes parasitas. Eles combatem esses vermes liberando proteínas tóxicas, íons peróxidos e enzimas, com o objetivo de destruir esses organismos.
Os basófilos representam de 0,5% a 1% dos leucócitos do sangue humano. Apesar de liberarem histamina, ainda não se sabe ao certo a sua real função. A histamina é uma substância que desempenha papel muito importante nas inflamações e respostas alérgicas, facilitando a saída de anticorpos e neutrófilos para locais onde há invasores. Essa substância é a responsável pela vermelhidão, inchaço e coceira nos ferimentos, além de promover o aumento da coriza e a contração da musculatura dos brônquios. Outra substância produzida pelos basófilos é chamada de heparina, que tem propriedades anticoagulantes.
Os monócitos  são células sanguíneas grandes e representam de 3% a 8% dos leucócitos do sangue humano. Assim que são produzidos na medula óssea, os monócitos migram para os tecidos onde se transformam em macrófagos, fagocitando microrganismos e células mortas.
Os linfócitos representam de 20% a 30% dos leucócitos do sangue humano. Essas células podem ser de três tipos: os linfócitos B ou células B; os linfócitos T ou células T; e as células “natural killer”, chamadas de células NK. Cada um desses linfócitos exerce uma função específica no combate a infecções e também no combate ao câncer. Saiba mais sobre esse assunto no artigo “Linfócitos”.

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Características do sistema imunológico




O sistema imunológico, também conhecido como sistema imunitário ou sistema imune, é o sistema responsável por combater os microrganismos invasores. O sistema imunológico constitui-se de certos tipos de leucócitos, principalmente linfócitos, e também por órgãos onde ocorre a formação, amadurecimento e multiplicação desses leucócitos.
As células que fazem parte do sistema imunitário são os neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfócitos T, linfócitos B, células NK, macrófagos, mastócitos e monócitos.
Os neutrófilos são células muito importantes contra a invasão de microrganismos. Eles têm como principal função fagocitar bactérias e outros microrganismos que invadem nosso corpo.
Os eosinófilos são menos numerosos do que os neutrófilos, e são responsáveis por fagocitar e eliminar complexos de antígenos com anticorpos que aparecem em casos de alergia.
Os basófilos são células cujo núcleo é volumoso e irregular. Ainda não se sabe ao certo qual a sua real função.
Os linfócitos T possuem diversas funções no organismo, e todas elas são de extrema importância. Essas células são originadas na medula óssea e em seguida migram para o timo, órgão encontrado sobre o coração, onde amadurecem. Os linfócitos T são separados em linfócito T- citotóxico, linfócito T- auxiliar, helper ou T4, linfócito T- supressor e linfócito T de memória.
Os linfócitos B se originam na medula óssea e se desenvolvem nos órgãos linfoides. Eles têm como função própria a produção de anticorpos contra um determinado agressor.
As células NK (Natural Killer), também chamadas de linfócitos NK, são células matadoras naturais. Essas células destroem as células tumorais ou infectadas por vírus sem que eles expressem qualquer tipo de antígeno ativador da resposta imune específica.
Os macrófagos têm altíssimo poder fagocitário. Essas células fagocitam restos celulares, células mortas, proteínas estranhas, calo ósseo que se formou em uma fratura, tecido de cicatrização etc.
Os mastócitos armazenam potentes mediadores químicos da inflamação, como a histamina, a heparina, a serotonina entre outros. Essa célula não tem muito significado no sangue, e ela participa de reações alérgicas, pois atrai os leucócitos e cria uma vasodilatação.
Os monócitos  permanecem apenas alguns dias no sangue, de onde atravessam as paredes de capilares e vênulas, penetrando nos órgãos e transformando-se em macrófagos.
Quando os linfócitos T e B entram na circulação, instalam-se temporariamente nos linfonodos. É durante esse tempo que os linfócitos detectam a presença de invasores trazidos pela linfa. Se houver algum invasor, os linfócitos se multiplicam rapidamente, formando um verdadeiro batalhão. Linfonodos, adenoides, tonsilas, apêndice cecal ebaço são órgãos que possuem linfócitos capazes de se multiplicarem, e podem ser chamados de órgãos imunitários secundários.
Como medula óssea e timo são os principais locais de formação e amadurecimento dos linfócitos T e B, eles são chamados de órgãos imunitários primários.
O sistema imunológico possui dois tipos de defesa, chamadas de imunidade celular eimunidade humoral.
A imunidade celular é aquela mediada diretamente pelos linfócitos T matadores, já aimunidade humoral é aquela em que participam anticorpos específicos, produzidos pelos linfócitos B maduros, e que se encontram presentes no plasma sanguíneo. Os anticorpos são os principais agentes da imunidade humoral, e eles são capazes de reconhecer e ligarem-se especificamente aos antígenos que estimularam a formação do anticorpo em uma reação altamente específica. Dessa forma, cada tipo de anticorpo se liga exclusivamente a um único tipo de antígeno.
Em nosso sistema imunológico encontramos também as chamadas células de memória. Essas células armazenam durante anos ou pelo resto da vida informações sobre agentes infecciosos que o organismo já entrou em contato. Dessa forma, se esse organismo tiver contato com esse agente infeccioso novamente, as células de memória serão ativadas e estimuladas a se reproduzirem, formando, em um curto intervalo de tempo, um exército de células defensoras específicas que irão combater os invasores.
As vacinas e os soros são um tipo de imunização que protege o organismo contra a ação de agentes infecciosos. Saiba mais sobre esse tipo de imunização no artigo “Vacinas”.

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Soros antipeçonhentos




Todos os soros antipeçonhentos são produzidos pelo mesmo processo. 
O soro antipeçonhento é utilizado no tratamento de pessoas picadas por animais peçonhentos, e ele é obtido a partir do sangue do cavalo. Foi criado por Vital Brazil, médico nascido no ano de 1865, e até hoje não se conhece tratamento melhor para esse tipo de acidente.
Mas, afinal, você sabe como o soro antipeçonhento é produzido?
A produção do soro antipeçonhento começa com a retirada do veneno dos animais peçonhentos, como serpentes, aranhas, escorpiões e taturanas. Depois de retirado, oveneno  é liofilizado, ou seja, retira-se toda a água dele, para o seu armazenamento em um freezer. Quando é utilizado para a fabricação do soro antipeçonhento, o veneno liofilizado é reidratado com soro fisiológico. Antes de injetá-lo no cavalo, esse veneno é ainda mais diluído, tornando-se menos forte. Depois de diluído, esse veneno é injetado em pequenas doses em cavalos, mantendo o intervalo de alguns dias entre uma aplicação e outra. A cada aplicação, a diluição dele vai diminuindo, de forma que se tenha uma maior concentração de veneno. É importante lembrar que nunca o veneno é inoculado no cavalo sem diluição, pois pode causar prejuízos e até a morte do animal.           
À medida que o cavalo recebe doses diluídas de veneno, o seu organismo produz anticorpos para combatê-lo. Ao passar de algumas semanas (geralmente seis), o animal já está imune àquele veneno, e então se realiza a sangria, que é a retirada do sangue do animal.
Geralmente são retirados de 6 a 8 litros de sangue do cavalo (quantidade que deixa o animal bem de saúde). Esse sangue passa, então, por um processo de separação do plasma, pois é nele que estão os anticorpos produzidos pelo organismo do cavalo. Os elementos figurados (hemácias, leucócitos e plaquetas) são devolvidos ao corpo do animal, com o intuito de preservar sua saúde.
Quando uma pessoa sofre um acidente com qualquer espécie de animal peçonhento, recebe o soro antipeçonhento, que pode ser dos seguintes tipos:
Soro antibotrópico: vítimas de acidentes com jararaca, jararacuçu, urutu e cotiara;
Soro anticrotálico: vítimas de acidentes com cascavel;
Soro antilaquético: vítimas de acidentes com surucucu;
Soro antielapídico: vítimas de acidentes com coral-verdadeira;
Soro antibotrópico-laquético: vítimas de acidentes com jararaca, jararacuçu, urutu e cotiara ou surucucu;
Soro antiaracnídico: vítimas de acidentes com aranha-armadeira, aranha-marrom e escorpiões brasileiros do gênero Tityus;
Soro antiescorpiônico: vítimas de acidentes com escorpiões brasileiros do gêneroTityus;
Soro antilonomia: vítimas de acidentes com taturanas do gênero Lonomia.


Importância das vacinas e dos soros


Vacinas são substâncias produzidas com bactérias ou vírus causadores de doenças. Esses microrganismos podem estar mortos ou atenuados, ou seja, tratados de modo que não causem a doença.
Uma vez no organismo, os antígenos presentes nas vacinas estimulam a produção de anticorpos pelo sistema imunológico, produzindo células de memória. Dessa forma, caso o organismo seja invadido pelo microrganismo pelo qual foi imunizado, ele reagirá de forma rápida e intensa contra os invasores, destruindo-os e não deixando que a doença se desenvolva, ou em certos casos, se desenvolva de forma branda.
Atualmente existem vacinas para muitas doenças como tétano, malária, poliomielite, raiva, rubéola, gripe, entre tantas outras, que podem ser encontradas no sistema público de saúde ou na rede particular. O governo, através de campanhas de vacinação, tem conseguido controlar muitas doenças, e em alguns casos até mesmo erradicá-las. É importante frisar que não só crianças, mas adolescentes, jovens, adultos e idosos devem se manter em dia com suas vacinas, a fim de se prevenirem contra muitas doenças.
Algumas vacinas são aplicadas em várias doses em nosso organismo. Isso acontece porque o tempo que os anticorpos permanecem em nosso organismo é variável, e dependendo do tipo de vacina faz-se necessária a aplicação de outra dose que chamamos de reforço. Após o reforço, o sistema imunológico será estimulado a produzir os anticorpos que protegerão o organismo contra determinada doença.
Dizemos que a vacina é um caso de imunização ativa, pois é o nosso próprio organismo que produz os anticorpos para sua defesa. Há casos como acidentes com animais venenosos ou acidentes com objetos suspeitos de estarem contaminados com a bactéria causadora do tétano, em que o organismo necessita de uma defesa rápida. Nesses, faz-se necessária a utilização de anticorpos já “prontos”, que são encontrados nos soros imunes produzidos a partir do próprio veneno ou toxina bacteriana. Esses soros possuem anticorpos que conseguem neutralizar imediatamente os antígenos, impedindo a progressão da infecção ou da intoxicação.
O soro é considerado uma imunização passiva, pois o organismo não consegue produzir células de memória como acontece com as vacinas. Após a aplicação do soro, esses anticorpos desaparecem da circulação em poucos dias, pois o organismo os considera como sendo corpos estranhos, e por isso começam a produzir outros anticorpos específicos para combatê-los. Diante disso, é importante que o organismo não receba o mesmo soro mais de uma vez, pois uma segunda injeção desencadearia uma reação imunitária contra o soro, o que poderia causar danos à saúde.